将肽类药物与大分子结合是一种避免小分子亲水性肽快速经肾滤过的策略。肾小球滤过作用的分子大小截断值约为 50 - 60 千道尔顿，因此能够增加分子大小的结合方式可以避免这种消除。这种策略已用于血浆中含量丰富的蛋白质，如白蛋白或转甲状腺素蛋白，或聚合物。

白蛋白是血浆中含量最丰富的蛋白质，由于其分子量大（66.4 千道尔顿）以及受 FcRn 介导的循环利用，其半衰期较长。因此，通过重组将治疗性肽与白蛋白结合，可以延长治疗性肽的循环半衰期。一个典型的例子是将两个 GLP-1 分子串联重复并与白蛋白融合，将 GLP-1 的半衰期从 2.4 小时延长至 8 天。由此产生的艾塞那肽于 2014 年获批，商品名为 Eperzan（欧盟）和 Tanzeum（美国），可每周给药一次，而非每日两次。将肽类药物与白蛋白结合也可以通过共价结合化学方法与重组白蛋白结合，或者通过与白蛋白结合的分子与肽类药物结合来实现。为此，脂肪酸是一种合适且广泛使用的策略，尤其是其在 GLP-1 衍生物利拉鲁肽中的成功应用。还开发了其他小分子或白蛋白结合肽标签。佐尔齐等人从包含中心酰化赖氨酸的随机肽序列出发，进化出了一种白蛋白结合肽。

将治疗性肽与 IgG 的 Fc 区结合也能因 FcRn 介导的再循环而延长其循环半衰期。杜拉鲁肽是一种 GLP-1 衍生物，与 IgG4 的 Fc 区融合，于 2014 年获批用于每周一次治疗 2 型糖尿病。

聚乙二醇化（PEGylation）指的是聚乙二醇聚合物的结合，已被证明是延长治疗性肽在体内半衰期的有效策略。分子量在 20 - 40 千道尔顿范围内的聚乙二醇部分尤其能阻碍肾过滤，因其具有较大的水动力半径。聚乙二醇化还能减少吞噬作用以及其结合物从血液中的清除。然而，聚乙二醇不可生物降解，且由于其积累，已有细胞毒性的报道。此外，据报道多达 25% 的人群具有抗聚乙二醇抗体，这可能会降低结合药物的疗效，甚至因过敏反应和补体激活而对健康造成损害。此外，聚合物合成以及结合过程通常会导致复杂的产品混合物。

将蛋白质药物和肽类药物的半衰期延长的一种方法是将其与天然可降解聚合物（如聚唾液酸（PSA）、透明质酸（HA）和羟乙基淀粉（HES））进行结合。同样，使用柔性/无结构的多肽链也是延长肽类药物半衰期的一种可生物降解策略。将无结构的重组 864 氨基酸多肽 XTEN 进行基因融合是一种通用方法，可延长生物制药的半衰期。这种多肽排除了疏水性氨基酸，这些氨基酸是主要组织相容性复合体的关键识别特征，从而降低了免疫原性风险。同样，PAS 化使用由脯氨酸、丙氨酸和丝氨酸组成的肽来生成不同长度的多肽，以微调治疗性肽和蛋白质的半衰期特性。

尽管将药物与大分子结合在临床上已成功实现，但这些大分子的位阻可能会干扰治疗化合物与靶点的相互作用，从而降低疗效。