肿瘤血管与正常血管不同。最重要的区别在于肿瘤血管是不完整且漏血的（EPR 效应）。仅仅依靠低水平的 EPR 效应，进入肿瘤部位的药物量非常少，而且总是效果不佳。因此，作为活性靶向配体的功能化多肽变得尤为重要。与其他靶向配体相比，多肽具有出色的生物相容性和多样性。目前，在癌症血管中检测到大量相对于正常细胞特异性表达或过度表达的受体靶点。针对这些受体，整理了主要的内皮细胞（EC）靶向肽，汇总介绍如下：
1、RGD-4C
整合素在细胞与细胞外基质之间的黏附相互作用的介导中发挥着重要作用，它们是细胞黏附受体。尽管整合素在各种细胞和癌细胞的表面均有表达，但在大多数肿瘤血管中其表达上调。αVβ3 和αVβ5 整合素是最常见的整合素，被用作抗血管生成的靶点，其他整合素也可作为治疗靶点。
RGD-4C受体靶点为αvβ3/αvβ5
单字母 H2N-CDCRGDCFC-OH
多字母 H2N-Cys-Asp-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys-OH
氨基酸个数 9
分子式 C37H56N12O14S4
平均分子量(MW) 1021.17
参考文献：R. Pasqualini, E. Koivunen, E. Ruoslahti, Nat. Biotechnol. 1997, 15, 542.
2、iRGD
靶点受体是：αvβ3αvβ5 integrins
单字母 H2N-CRGDKGPDC-OH(Disulfide Bridge:C1-C9)
多字母 H2N-Cys-Arg-Gly-Asp-Lys-Gly-Pro-Asp-Cys-OH(Disulfide Bridge:Cys1-Cys9)
氨基酸个数 9
分子式 C35H57N13O14S2
平均分子量(MW) 948.04
参考文献：[1]E. Ruoslahti, Adv. Drug Delivery Rev. 2016, 110. 3.[2]K. N. Sugahara, T. Teesalu, P. P. Karmali, V. R. Kotamraju, L. Agemy, D. R. Greenwald, E. Ruoslahti, Science 2010, 328, 1031.
3、NGR
靶点受体：血管氨肽酶N（CD13）
单字母 H2N-CNGRCVSGCAGRC-OH
多字母 H2N-Cys-Asn-Gly-Arg-Cys-Val-Ser-Gly-Cys-Ala-Gly-Arg-Cys-OH
氨基酸个数 13
分子式 C45H80N20O16S4
平均分子量(MW) 1285.5
参考文献：R. Pasqualini, E. Koivunen, R. Kain, J. Lahdenranta, M. Sakamoto, A. Stryhn, R. A. Ashmun, L. H. Shapiro, W. Arap, E. Ruoslahti, Cancer Res. 2000, 60, 722.
4、F3
在肿瘤微环境中, 肿瘤血管的生成是肿瘤生长和转移的重要条件. 肿瘤血管内皮细胞通过分泌血管生成因子, 促进肿瘤血管的生成及肿瘤细胞的粘附和转移. 核仁素作为肿瘤内皮细胞的标志物, 是检测肿瘤血管新生的重要靶点. Ruoslahti等构建了特异性结合核仁素的多肽探针FITC-KDEPQRRSARLSAKPAPPK- PEPKPKKAPAKK, 同时, Ying等利用相同的靶向多肽构建了CdTe量子点-多肽探针, 用于人乳腺癌细胞MDA-MB-435的活细胞成像.
靶点受体：核仁素(Nucleolin)
单字母 H2N-KDEPQRRSARLSAKPAPPKPEPKPKKAPAKK-OH
多字母 H2N-Lys-Asp-Glu-Pro-Gln-Arg-Arg-Ser-Ala-Arg-Leu-Ser-Ala-Lys-Pro-Ala-Pro-Pro-Lys-Pro-Glu-Pro-Lys-Pro-Lys-Lys-Ala-Pro-Ala-Lys-Lys-OH
氨基酸个数 31
分子式 C152H263N49O41
平均分子量(MW) 3433.02
参考文献：【1】K. Porkka, P. Laakkonen, J. A. Hoffman, M. Bernasconi,E. Ruoslahti, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, 7444【2】S. Christian, J. Pilch, M. E. Akerman, K. Porkka, P. Laakkonen, E. Ruoslahti, J. Cell Biol. 2003, 163, 871.
5、Esbp
Esbp 肽（DITWDQLWDLMK）与 E-选择素具有高亲和力结合，也可用作血管靶向的 E-选择素结合肽。沙梅等人合成了 N-（2-羟丙基）丙烯酰胺共聚物，并将其与 E-选择素结合肽（Esbp，DITWDQLWDLMK）偶联，并使其与化疗药物阿霉素（P-(Esbp)-阿霉素（DOX））或促凋亡肽 D(KLAKLAK)2（P-(Esbp)-KLAK）偶联。这种前药聚合物形成了针对肿瘤血管的载药纳米粒子。与非靶向共聚物或游离的 DOX 相比，这种针对肿瘤血管的纳米颗粒能更显著地降低原发性路易斯肺癌肿瘤的生长率，并延长荷瘤小鼠的存活期。
单字母 H2N-DITWDQLWDLMK-OH
靶点受体：E-选择素（E-selectin）
多字母 H2N-Asp-Ile-Thr-Trp-Asp-Gln-Leu-Trp-Asp-Leu-Met-Lys-OH
氨基酸个数 12
分子式 C72H106N16O21S1
参考文献：Y. Shamay, D. Paulin, G. Ashkenasy, A. David, Biomaterials 2009, 30, 6460.
6、Esbp-2
2000年Fukuda报道了一种线性寡肽IELLQAR（Pep），其作为新型E-选择素的配体具有亲和力相对较高、合成简便的优势。
靶点受体：E-选择素（E-selectin）
单字母 H2N-IELLQAR-OH
多字母 H2N-Ile-Glu-Leu-Leu-Gln-Ala-Arg-OH
氨基酸个数 7
分子式 C37H67N11O11
平均分子量(MW) 841.99
参考文献：Y. Shamay, D. Paulin, G. Ashkenasy, A. David, Biomaterials 2009, 30, 6460.
7、F56
通过筛选噬菌体肽库的方法得到一个由12个氨基酸组成的多肽F56（WHSDMEWWYLLG），该多肽能特异性同VEGFR1结合。在此基础上，将F56多肽与马来酰亚胺基丙酸（MIPA）连接，MIPA基团可以在体内与血清白蛋白发生特异性偶联，从而显著延长F56的体内半衰期，新合成的多肽被命名为F56-CM。F56-CM可以抑制内皮细胞的迁移和管状结构形成能力，并减少斑马鱼胚胎肠下静脉丛的数目。
靶点受体：VEGFR-1
单字母 H2N-WHSDMEWWYLLG-OH
多字母 H2N-Trp-His-Ser-Asp-Met-Glu-Trp-Trp-Tyr-Leu-Leu-Gly-OH
氨基酸个数 12
分子式 C79H99N17O19S1
平均分子量(MW) 1622.8
参考文献：【1】VEGF受体长效拮抗肽F56-CM及土茯苓分离单体Aiphanol的抗肿瘤效应及相关机制研究【2】C. Wang, M. Zhao, Y. R. Liu, X. Luan, Y. Y. Guan, Q. Lu, D. H. Yu, F. Bai, H. Z. Chen, C. Fang, Biomaterials 2014, 35, 1215.
8、K237
VEGFR-2 主要表达于肿瘤内皮细胞的表面。负载紫杉醇的纳米颗粒与缀合的 K237肽（HTMYYHHYQHHL），一种 VEGFR-2 结合多肽，可有效抑制血管生成活性并诱导肿瘤内皮细胞凋亡和肿瘤组织坏死。
靶点受体：VEGFR-2; KDR/Flk-1
单字母 H2N-HTMYYHHYQHHL-OH
多字母 H2N-His-Thr-Met-Tyr-Tyr-His-His-Tyr-Gln-His-His-Leu-OH
氨基酸个数 12
分子式 C77H99N23O18S1
平均分子量(MW) 1666.82
参考文献：H. Lei, P. An, S. Song, X. Liu, L. He, J. Wu, L. Meng, M. Liu, J. Y, C. Shou, J. Biol. Chem. 2002, 277, 43137.
9、A7R
该肽是一种特异性VEGFR2/KDR 拮抗剂，它与VEGFR2 (KDR/flk) 结合，完全抑制VEGF与KDR结合，阻止VEGF诱导的体内血管生成。它在体外特异性抑制人内皮细胞增殖，在体内完全消除VEGF诱导的血管生成。
靶点受体：VEGFR2
单字母 H2N-ATWLPPR-OH
多字母 H2N-Ala-Thr-Trp-Leu-Pro-Pro-Arg-OH
氨基酸个数 7
分子式 C40H61N11O9
平均分子量(MW) 839.98
参考文献：R. Binétruy-Tournaire, C. Demangel, B. Malavaud, R. Vassy, S. Rouyre, M. Kraemer, J. Plouët, C. Derbin, G. Perret, J. C. Mazié, EMBO J. 2000, 19, 1525.
10、A7R-2
靶点受体：神经纤毛蛋白-1(Neuropilin-1)
单字母 H2N-CSCKNTDSRCKARQLELNERTCRC-OH
多字母 H2N-Cys-Ser-Cys-Lys-Asn-Thr-Asp-Ser-Arg-Cys-Lys-Ala-Arg-Gln-Leu-Glu-Leu-Asn-Glu-Arg-Thr-Cys-Arg-Cys-OH
氨基酸个数 24
分子式 C107H189N41O38S5
平均分子量(MW) 2818.22
11、CREKA
靶点受体：纤维蛋白纤维连接蛋白复合物；因轻微凝血而沉积
单字母 H2N-CREKA-OH
多字母 H2N-Cys-Arg-Glu-Lys-Ala-OH
氨基酸个数 5
分子式 C23H43N9O8S1
平均分子量(MW) 605.71
参考文献：D. Simberg, T. Duza, J. H. Park, M. Essler, J. Pilch, L. Zhang, A. M. Derfus, M. Yang, R. M. Hoffman, S. Bhatia, M. J. Sailor, E. Ruoslahti, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104, 932.
12、TCP-1
靶点受体：硫酸软骨素蛋白聚糖，NG2（Chondroitin sulfate proteoglycan, NG2）
单字母 H2N-TAASGVRSMH-OH
多字母 H2N-Thr-Ala-Ala-Ser-Gly-Val-Arg-Ser-Met-His-OH
氨基酸个数 10
分子式 C40H69N15O14S1
平均分子量(MW) 1016.13
13、TCP-2
靶点受体：硫酸软骨素蛋白聚糖，NG2（Chondroitin sulfate proteoglycan, NG2）
单字母 H2N-LTLRWVGLMS-OH
多字母 H2N-Leu-Thr-Leu-Arg-Trp-Val-Gly-Leu-Met-Ser-OH
氨基酸个数 10
分子式 C54H90N14O13S1
平均分子量(MW) 1175.44
14、KAA
靶向：癌前病变血管(Premalignant vessels)
单字母 H2N-CKAAKNK-OH
多字母 H2N-Cys-Lys-Ala-Ala-Lys-Asn-Lys-OH
氨基酸个数 7
分子式 C31H59N11O9S1
平均分子量(MW) 761.93
参考文献：J. A. Joyce, P. Laakkonen, M. Bernasconi, G. Bergers, E. Ruoslahti, D. Hanahan, Cancer Cell 2003, 4, 393.
15、RSR
靶点：血管生成血管系统（Angiogenic vasculature）
单字母 H2N-CRSRKG-OH
多字母 H2N-Cys-Arg-Ser-Arg-Lys-Gly-OH
氨基酸个数 6
分子式 C26H51N13O8S1
平均分子量(MW) 705.83
参考文献：J. A. Joyce, P. Laakkonen, M. Bernasconi, G. Bergers, E. Ruoslahti, D. Hanahan, Cancer Cell 2003, 4, 393.
16、RGR
靶点：促血管生成的、癌前病变的以及肿瘤生成的血管（Angiogenic and premalignant, as well as tumorogenic blood vessels）
单字母 H2N-CRGRRST-OH
多字母 H2N-Cys-Arg-Gly-Arg-Arg-Ser-Thr-OH
氨基酸个数 7
分子式 C30H58N16O10S1
平均分子量(MW) 834.95
参考文献：J. A. Joyce, P. Laakkonen, M. Bernasconi, G. Bergers, E. Ruoslahti, D. Hanahan, Cancer Cell 2003, 4, 393.
17、LyP-1
靶点：细胞表面 P32(Cell surface P32)
单字母 H2N-CGNKRTRGC-OH(Disulfide Bridge:C1-C9)
多字母 H2N-Cys-Gly-Asn-Lys-Arg-Thr-Arg-Gly-Cys-OH(Disulfide Bridge:Cys1-Cys9)
氨基酸个数 9
分子式 C36H65N17O12S2
平均分子量(MW) 992.14
参考文献：V. Fogal, L. Zhang, S. Krajewski, E. Ruoslahti, Cancer Res. 2008, 68, 7210.
18、LyP-2
靶点：淋巴内皮细胞(Lymphatic endothelium)
单字母 H2N-CNRRTKAGC-OH
多字母 H2N-Cys-Asn-Arg-Arg-Thr-Lys-Ala-Gly-Cys-OH
氨基酸个数 9
分子式 C37H67N17O12S2
平均分子量(MW) 1006.16
参考文献：R. Pasqualini, E. Koivunen, R. Kain, J. Lahdenranta, M. Sakamoto, A. Stryhn, R. A. Ashmun, L. H. Shapiro, W. Arap, E. Ruoslahti, Cancer Res. 2000, 60, 722.
