本文由邱琳团队联合多位研究者完成，发表于《Molecular Pharmaceutics》，聚焦肿瘤成纤维细胞活化蛋白（FAP）靶向放射性药物的结构优化，是面向临床PET肿瘤精准显像的一项转化医学研究 。

一、研究背景

成纤维细胞活化蛋白（FAP）在绝大多数实体肿瘤的基质中高表达，正常组织几乎不表达，是理想的广谱肿瘤显像靶点。现有FAP靶向放射性示踪剂（经典FAP-2286）为非共价结合，肿瘤滞留时间有限、非特异性本底摄取偏高，制约了PET图像信噪比和微小病灶检出能力。

既往研究证实：对配体进行共价结合修饰，可以让探针和FAP蛋白形成不可逆共价键，大幅延长探针在肿瘤内的滞留时间，改善药代动力学特征。该研究以成熟的DOTA-FAP-2286为母核骨架，引入多肽修饰序列（mFS-KEREG），设计全新的共价靶向配体，制备⁶⁸Ga标记PET显像探针，用于高FAP表达实体瘤的精准显像 。

二、研究设计与方法

1. 分子合成与筛选

以DOTA-FAP-2286为基础骨架，化学合成两种新型共价配体：DOTA-mFS-FAP-2286、DOTA-mFS-KEREG-FAP-2286，测定三者的FAP蛋白结合亲和力（KD值），其中最优的DOTA-mFS-KEREG-FAP-2286 KD低至0.21 nM，远优于原始母核，具备超高靶点特异性结合能力。

2. 放射性标记与体外验证

使用⁶⁸Ga放射性核素对配体进行螯合标记，获得三种显像探针：

- 对照组：[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-FAP-2286

- 实验组1：[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-mFS-FAP-2286

- 实验组2：[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-mFS-KEREG-FAP-2286

体外HEK293hFAP细胞模型验证特异性结合，确认共价修饰不会破坏配体对FAP的识别能力，同时实现不可逆共价锚定。

3. 小动物Micro-PET/CT活体成像

在荷瘤裸鼠模型中，动态扫描三种探针的体内分布：新型共价探针在肿瘤内摄取显著提升，2小时肿瘤摄取高达15.21 %ID/g；同时肝肾、肌肉等正常组织的非特异性清除更快，脱靶本底信号显著降低，肿瘤/本底比值远优于传统FAP-2286探针。

4. 临床转化探索

完成[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-mFS-KEREG-FAP-2286的临床前药学评价，开展初步人体PET成像验证。相比于传统FAP-2286 PET，新探针图像对比度更高，隐匿微小转移灶检出灵敏度更高，解决了经典FAP探针肿瘤滞留不足、早期显像信噪比差的痛点 。

三、核心创新点

1. 共价靶向策略：突破传统FAPI配体可逆结合的局限，依靠共价键永久锚定在肿瘤基质FAP蛋白上，极大延长探针在病灶内的滞留时间。

2. 药代动力学优化：mFS-KEREG多肽序列修饰，兼顾血浆白蛋白弱结合，延缓探针全身清除，同时加快非靶器官代谢排泄，实现“肿瘤留得住、正常组织清得快”。

3. 广谱适用：对胰腺癌、胆管癌、胃癌、肺癌等绝大多数基质高FAP表达的实体瘤都有优异的显像效果，比¹⁸F-FDG PET有更好的特异性。

4. 转化价值高：合成路线简单，标记工艺可以直接复用现有⁶⁸Ga-FAP-2286的临床制备流程，容易快速推向临床应用。

四、研究意义

目前全球FAP靶向PET是实体瘤精准分期、疗效评估的热门技术，但现有商用探针普遍存在早期显像对比度不足的问题。该研究提出的共价修饰改造方案，仅通过简单的多肽序列拼接，就大幅提升了FAP探针的体内性能，无需改变螯合基团和放射性标记流程，成本低、可复制性强。

未来该探针不仅可以用于肿瘤早期诊断、转移灶筛查，还可以进一步耦合¹⁷⁷Lu、²²⁵Ac等治疗核素，开发一体化诊疗（theranostic）探针，实现“一次注射，先显像诊断、再靶向放疗”的精准肿瘤诊疗新模式，拥有很高的临床落地前景 。

五、总结

这篇工作从分子结构修饰入手，利用共价结合策略改良经典FAP-2286骨架，成功构建了新一代高对比度的⁶⁸Ga标记肿瘤广谱PET显像剂，完善了FAP靶向放射性药物的优化理论，为下一代广谱实体瘤分子影像探针的开发提供了标准化的改造思路。