01. 背景简介

2026年3月，复旦大学附属肿瘤医院核医学科宋少莉教授、许晓平副研究员、泌尿外科沈益君教授为共同通讯作者在《Journal of Nanobiotechnology》期刊发表名为“68Ga/177Lu-labeled nectin4-targeted covalent bicyclic peptide: a novel nectin-4-targeted radioligands for theranostic of urothelial carcinoma.”的研究论文。研究首次开发出靶向 Nectin-4 的68Ga/177Lu标记共价双环肽放射性配体，为尿路上皮癌（UC）的诊疗一体化提供了全新的分子影像工具和靶向放疗策略，并完成了从临床前研究到首次人体试验的关键转化。

02. 研究内容（部分）

Nectin-4 在UC中显著过表达，是该肿瘤诊疗的重要靶点，FDA 批准的靶向药 Enfortumab vedotin 虽对 UC 有效，但约 30% 转移性患者因 Nectin-4 表达丢失治疗失败，且其表达的异质性要求无创的定量检测技术指导诊疗。现有手段存在诸多局限，活检为有创操作无法动态监测，传统 Nectin-4 靶向放射性配体分子量大使成像延迟、肿瘤 / 背景比低，非共价双环肽配体虽肾清除快但肿瘤滞留时间短，抗体类靶向治疗还存在肿瘤穿透不足等问题。同时靶向放射性配体治疗受限于肿瘤滞留时间短、摄取效率低，现有修饰策略又易引发正常组织辐射毒性，因此亟需开发兼具高靶向性、长肿瘤滞留、低脱靶毒性的 Nectin-4 靶向诊疗一体化放射性配体。

本研究基于 SuFEx 生物正交策略Nature：创新的共价核药闪亮登场！在团队前期开发的非共价68Ga-FZ-NR-1 基础上，构建了靶向 Nectin-4 的68Ga/177Lu标记共价双环肽放射性配体68Ga/177Lu-FZ-NR-5/6/7，从体外和体内多维度开展研究。

临床前的结果表明，68Ga/177Lu-FZ-NRs 体外表现优异，放化纯度超 95%、稳定性高，与 Nectin-4 结合亲和力强，且在高 Nectin-4 表达的 HT1376 细胞中摄取率显著高于低表达的 RT112 细胞，block实验证实其靶向特异性，细胞内滞留时间也明显延长。临床前研究显示，68Ga-FZ-NRs 在 HT1376 荷瘤鼠中肿瘤富集显著、脱靶结合低，60min 时肿瘤 / 肌肉比超 4.90，且主要经肾排泄、血液清除快，对小鼠无明显毒性；177Lu-FZ-NRs 的肿瘤摄取和滞留较非共价配体提升约 4 倍，肿瘤吸收剂量显著增加，低 / 高剂量给药均能有效抑制肿瘤生长，荷瘤鼠耐受性良好。

分别展示4例UC患者（01-04）的探针显像结果并与FDG进行对比。本图通过 4 例代表性尿路上皮癌患者的68Ga-FZ-NRs（1/5/6/7）与18F-FDG PET/CT 成像对比，直观显示出68Ga-FZ-NRs 能精准识别 UC 的膀胱原发灶、淋巴结转移灶等病灶，其检测的病灶位置与18F-FDG 高度一致，SUVmax 数值相近，证实了该共价放射性配体在人体中诊断 UC 病灶的准确性；同时该配体对尿道黏膜病灶、骨转移病灶的放射性摄取更高，检出的 SUVmax 显著高于18F-FDG，体现出对这类特殊病灶更优的诊断灵敏度，且配体在人体中主要经尿路排泄，正常组织摄取极低，肿瘤 / 背景比优异，符合临床前的代谢特征，具备良好的临床成像应用基础。

Supplementary Figure S22 呈现了 5 例 Nectin-4 阳性尿路上皮癌（UC）患者（06、07、09、12、15 号）注射68Ga-FZ-NRs 后 50-70 分钟的静态 PET/CT 成像、07 号患者多次排尿后的延迟成像，以及 06 号和 07 号患者病灶组织的 Nectin-4 免疫组化染色结果，清晰展示了核药在患者病灶部位的特异性放射性摄取特征，且成像信号与免疫组化证实的 Nectin-4 高表达水平高度对应，同时延迟成像为优化临床成像流程提供了参考，进一步强化了68Ga-FZ-NRs 用于 UC 靶向诊断的临床有效性和特异性。

A为02号患者经靶向+免疫治疗后的PET/CT成像对比；B为05号合并前列腺癌的UC患者的PET/CT成像对比。本图通过两类特殊 UC 患者的成像对比，进一步验证了68Ga-FZ-NRs 的临床应用价值，其中 A 组经靶向联合免疫治疗后的患者，68Ga-FZ-NR-7 成像显示原髂血管旁淋巴结病灶无摄取、仅膀胱后壁少量摄取，能精准反映治疗后肿瘤组织中 Nectin-4 的表达变化，证实该配体可有效监测 UC 患者的治疗反应；B 组合并前列腺癌的 UC 患者，68Ga-FZ-NR-6 能检测到18F-PSMA-3Q未识别的骨转移病灶，说明该 Nectin-4 靶向配体可与其他肿瘤靶点的示踪剂形成互补诊断，为复杂肿瘤病例的病灶全面检出提供了更丰富的诊断信息。

03. 小结

本研究首次将 SuFEx 生物正交共价策略应用于 Nectin-4 靶向双环肽的修饰，成功构建出兼具高放化纯度、稳定性与 Nectin-4 亲和力的68Ga/177Lu-FZ-NRs 共价放射性配体。此次人体试验纳入 17 例 UC 患者，进一步验证了68Ga-FZ-NRs 在尿路上皮癌患者中的安全性与诊断价值，其对尿道黏膜、骨转移病灶的检出灵敏度优于18F-FDG，还可精准反映 Nectin-4 表达变化与治疗反应，该系列配体不仅为尿路上皮癌提供了无创评估 Nectin-4 表达的分子影像工具和 Nectin-4 靶向放疗的研究基础，也证实了分子工程修饰双环肽在放射性药物开发中的重要价值，为其他实体瘤的诊疗一体化研究提供了新的思路。

作者：小核