未修饰的肽类在血浆中会被迅速清除（几分钟内），因此在肽类药物研发早期就意识到，仅靠酶学保护并不能解决问题。基于对肾脏清除依赖分子大小机制的理解，人们提出了增加肽类分子量的策略，例如脂质化、与大分子蛋白偶联以及聚乙二醇化，这些方法显著延长了肽类在血浆中的循环时间。此外，这些增大分子尺寸的基团还能通过空间位阻作用，有效防止蛋白水解降解。

已获批的肽类疗法中使用的脂质偶联基团包括胰岛素地特、德谷胰岛素（图3b）、利拉鲁肽和司美格鲁肽中的C14/16/18脂肪酸，这些修饰可延长药物作用时间，使药物每日给药一次，或在司美格鲁肽的情况下每周给药一次。共价连接的脂肪酸可与血清白蛋白结合，从而减少肽类的降解和清除，显著改善其药代动力学特性。使用脂肪酸还有其他优势，例如延缓注射部位的释放以及降低免疫原性反应。类似的方法也被用于开发替莫瑞林，这是一种人促生长激素释放激素（GHRH）的类似物，可刺激内源性生长激素的合成与释放。替莫瑞林于2010年获批用于治疗与HIV相关的脂代谢异常。该药物为人工合成的44个氨基酸残基序列，在N端酪氨酸残基上含有一个己烯酰基团，可防止DPP4介导的降解。

选择性地与血清白蛋白或免疫球蛋白结合——这两种血浆蛋白的循环时间异常长（可达数周而非数天）——是另一种用于超过肾小球滤过分子量限制、从而延长药效持续时间的策略。该策略被用于度拉糖肽和阿必鲁肽，以延长半衰期，实现每周一次注射。度拉糖肽由两个相同的截短并修饰的GLP-1类似物组成，每个类似物通过一条柔性肽链共价连接至一个修饰的人类免疫球蛋白G4重链片段（Fc），两者再通过两条二硫键相连。阿必鲁肽则包含两个串联的截短并修饰的GLP-1类似物，与人血清白蛋白融合。GLP-1的定点修饰以及蛋白质连接还能保护GLP-1(7–37)片段免受DPP-4降解。

近二十年来，聚乙二醇化（pegylation）技术发展迅速，该技术通过将聚乙二醇（PEG）链连接到肽或蛋白质上，已获得广泛应用。目前已有多种经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的聚乙二醇化蛋白药物（如聚乙二醇化牛腺苷脱氨酶和聚乙二醇化α-干扰素），以及一些处于临床试验阶段的聚乙二醇化肽类药物。例如，补体C3抑制剂佩格西他卡普兰（pegcetacoplan）是一种聚乙二醇化的compstatin类似物，正在针对阵发性睡眠性血红蛋白尿、地理性萎缩和C3肾小球病进行临床试验。此外，一种聚乙二醇化的艾塞那肽正在开展二期临床试验，用于治疗帕金森病和2型糖尿病；而一种聚乙二醇化的肠道激素——胃泌酸调节素（oxyntomodulin）类似物则正处于一期临床试验阶段，用于治疗肥胖症。胃泌酸调节素是GLP-1和胰高血糖素受体的激动剂，具有天然的食欲抑制作用。

参考文献：doi.org/10.1038/s41573-020-00135-8