合成方法、重组生产及自动化技术的进步将持续降低结构复杂肽类药物的制造成本。尽管合成肽类药物的生产成本可能永远无法低于小分子药物，但由于其固有的合成可行性（可实现快速且广泛的构效关系研究以优化先导化合物）以及较低的脱靶效应风险（可能提高临床试验的成功率），肽类药物的整体研发成本很可能低于小分子药物。近年来，GLP-1受体激动剂利拉鲁肽和度拉糖肽等成功的肽类重磅药物，推动了业界对该类药物日益增长的兴趣，并促进了医生和患者对其的接受度。此外，肽类药物递送技术以及肽受体放射性核素治疗领域的进展，进一步加速了这一趋势的发展。

然而，需要明确理解的一点是，肽类药物占据着特定的生物物理和药理空间，适用于小分子或生物制剂的概念可能并不适用于肽类药物的研发。尽管递送技术、制剂工艺和药物化学领域取得了进展，但目前90%的肽类药物仍需通过注射给药，口服生物利用度低依然是肽类药物开发中的主要限制因素。此外，考虑到大多数肽类难以穿越肠道屏障，要为靶向中枢神经系统（CNS）疾病的肽类药物建立强有力的论证十分困难。这令人遗憾，因为肽类凭借其优异的选择性和作为中枢神经递质的内源性作用，本应是治疗中枢神经系统疾病的理想候选物。尽管存在一些例外，例如靶向胶质母细胞瘤的氯毒素和靶向缺血性脑卒中脑神经元的nerinetide，但这一障碍将持续存在，直到出现新的、强大且广泛适用的肽类技术来克服递送难题。

未能实现的收入预期是肽类药物研发常被忽视的另一个原因。例如，齐考诺肽（ziconotide）是一种用于治疗严重神经性疼痛的首创药物，而这一领域存在巨大的未满足医疗需求，但该药出现了意外副作用（如头晕、恶心、意识混乱和眼球震颤），其美国权益仅以1460万美元的价格出售给了Azur Pharma公司。用于治疗HIV感染的恩夫韦肽（enfuvirtide，见方框1）由于耐药性发展以及更便宜且可口服的小分子药物获批上市，导致销售额下降。这引出了一个关键问题：不仅缺乏口服生物利用度是一大障碍（恩夫韦肽需每日注射两次，齐考诺肽则需通过植入式泵鞘内给药），而且生产成本也可能阻碍临床转化。尽管36个氨基酸组成的恩夫韦肽实现了多吨级的合成生产，这是肽类疗法商业化的重要一步，但5000道尔顿肽的大规模合成成本仍可能比典型的500道尔顿小分子药物高出10至100倍。然而，需要认识到，生产成本仅占新药研发和分销总成本的约3%至5%，而重组肽类治疗药物的技术进步——包括引入非天然氨基酸和修饰——可能在克服这一局限方面发挥重要作用。

尽管存在这些众所周知的障碍，肽类药物市场仍在不断增长。药物开发者需要思考的问题是：在哪些治疗领域，肽类药物可能比小分子药物更具优势？胰岛素完美地诠释了这一概念，凸显了肽类药物如何成功填补药物市场的特定空白——尽管其存在一些缺点，但所有尝试寻找小分子替代品的努力均告失败。在本节其余部分，我们将讨论优质肽类药物的特征，以及它们最有可能成功的靶点类型和适应症；相关内容总结见方框4。

理想肽类药物及肽类药物靶点的特征  

理想的肽类药物

• 强效（半数最大效应浓度/半数最大抑制浓度在低纳摩尔范围或更低）且对关键脱靶蛋白具有选择性（选择性超过50倍）。

• 激动剂。仅需低水平的受体占据（5–20%）即可激活受体，而拮抗剂通常需要占据超过50%的受体才能发挥作用。此外，拮抗作用可通过变构受体相互作用实现，从而为竞争性口服可用的小分子药物留出充足空间。

• 针对大分子靶点的拮抗剂/抑制剂，其优势在于较大的表面积相较于小分子药物更具优势（例如蛋白质-蛋白质相互作用和离子通道）。

• 由于具有由二硫键、硫醚或金属配位键稳定化的二级结构基序的刚性三维结构而保持稳定；N/C端环化、封端或截短；引入非天然氨基酸以消除代谢切割位点。

• 用甲硫氨酸残基（例如替换为诺尔亮氨酸）以避免氧化导致的货架期问题。

• 药代动力学与药效动力学与生物学作用、给药方案及安全性相匹配。

• 根据需要，可引入脂肪酸（C14/16）、聚乙二醇化或蛋白质偶联以避免肾脏清除。在某些情况下，快速清除可能有益，因为它可带来理想的副作用特征。

• 与可最大限度提高患者依从性的给药途径/制剂策略相兼容。

理想的肽类药物靶点

• 通过细胞外和外周途径绕过递送难题。

• 多种受体亚型可利用肽的选择性优势。

• 需要较大表面积才能产生治疗效果的靶点（例如，胰岛素受体、离子通道和蛋白质-蛋白质相互作用）。

优质肽类药物的特征

肽类相较于小分子的一个关键优势在于其更大的表面积以及更高的手性和结构复杂性。这些特性可用于需要在多个且相距较远的位点相互作用才能激活靶标的药物设计。胰岛素便是如此，这也是其成功的主要原因：构效关系研究表明，胰岛素A链的N端和C端以及B链上的个别残基（约14个残基，间距16 Å）对于受体活化至关重要（图1b）。

在开发肽类药物时，激动剂与拮抗剂的选择是另一个需要考虑的因素。肽类拮抗剂进入市场的时间较晚，这与早期高昂的生产成本有关，同时也因为激活受体仅需少量激动剂（占受体的5%–20%），而拮抗剂必须与内源性配体竞争，并占据超过50%的受体才能发挥作用。然而更为重要的是，拮抗作用可通过变构受体相互作用实现，而肽类分子较大的表面积在此过程中可能并不比小分子药物具有明显优势。例外情况是针对某些靶点开发的拮抗剂，这些靶点需要药物具备较大的表面积和复杂的结构，以实现亚型选择性并避免脱靶效应（例如离子通道；见方框3）。值得注意的是，通过激动剂介导的受体脱敏导致受体下调这一机制，已被促性腺激素释放激素（GnRH）超激动剂肽类药物成功利用。

注射给药和快速清除常被认为是肽类药物的缺点；然而在许多情况下，这种特性反而是有利的，因为它能实现快速起效，并因迅速清除而带来更佳的副作用特征。特别是在糖尿病治疗中，快速起效的药物更为理想，这样患者无需提前数小时服药，从而为糖尿病患者提供了更大的日常时间灵活性。同时，胰岛素的清除速度很快，半衰期仅为4至6分钟，因此发生副作用的可能性较低。临床上用于催产的催产素是另一个例子，其短半衰期具有优势，因为体内普遍存在催产素及其密切相关的加压素受体，这些受体可能在分娩过程中引发并发症。

肽的三维结构通常表现出进化上保守的结构模体，例如α-螺旋、β-折叠、β-转角和γ-转角，这些结构对受体识别、活性强度、选择性以及蛋白水解稳定性至关重要。例如，胰岛素含有三个由三对二硫键稳定化的螺旋区域，这些区域使活性所必需的氨基酸残基得以正确排列。这种结构和手性复杂性在小分子药物中常常丧失，部分原因在于20世纪80年代人们争议性地放弃了天然产物发现，转而采用组合化学库的方法。做出这一决定的主要原因之一是难以以高效且经济的方式合成具有空间复杂性的天然产物。然而，在肽的合成中情况则不同，通过固相多肽合成（SPPS）组装内在具有手性的基本单元，可以得到手性和结构上都复杂的肽。同样的合成方法还可用于快速推进构效关系（SAR）研究和药物优化，而这一点对于复杂的含手性小分子而言则较为困难。正是这种手性复杂性、较大的表面积以及类似蛋白质的结构特征（通常由二硫键稳定），构成了该类药物真正的优势，这些特性使得肽类药物具有显著的活性和选择性，有时甚至具备良好的代谢稳定性。

肽类药物的优选治疗靶点和适应症

大多数肽类药物用于治疗内分泌、代谢或心血管疾病，以及癌症，其中代谢性疾病（尤其是糖尿病）和癌症贡献了最大的收入（图2；表1）。大多数肽类药物作用于细胞外的外周靶点，考虑到其难以穿过细胞膜，这一点并不令人意外。我们预测这一趋势将持续下去，理想的肽类药物靶点是具有多种功能亚型的细胞外受体。对于这类受体，开发小分子药物较为困难，因此肽类药物凭借其更大的表面积和手性复杂性所带来的更优选择性优势得以充分发挥。疼痛信号传导中涉及的各种离子通道亚型就是一个复杂的受体亚型系统的例子，详见方框3。此外，肽类药物的另一类有效靶点是蛋白质-蛋白质相互作用，这类相互作用常因结合伙伴缺乏结合口袋而被归类为“不可成药”。实现特异性识别需要覆盖1500–3000 Ų的表面积，这对肽类药物而言是可行的，但对小分子药物则较难实现。

另一方面，尽管近年来细胞穿透肽和链接肽的发展前景令人鼓舞，但肽类药物要到达细胞内靶点仍是一项艰巨的任务。对于中枢神经系统（CNS）靶点而言，情况类似，尽管其商业潜力颇具吸引力，且考虑到大脑中受体的高密度和亚型多样性（许多受神经肽调控），肽类药物的选择性优势更为明显。在新的递送技术或适用于多种肽类药物的新型给药途径出现并得到临床验证之前，我们预计该领域将不会出现大量新肽类药物获批。目前正在探索的一种潜在给药途径是鼻腔给药，这主要受到在给予催产素鼻腔给药的人体试验参与者中观察到的行为效应的推动。此前，鼻腔给药的催产素曾用于促进哺乳期母亲泌乳，但因商业原因被撤市。然而，初步批准已推动了多项人体研究，证实了经鼻给药的催产素对中枢神经系统的影响。目前，该药物正被研究作为自闭症、偏头痛和双相情感障碍的潜在治疗选择。但究竟有多少催产素能够真正穿过血脑屏障，以及其确切的作用机制，目前仍存在争议。此外，经鼻给药的吸收具有较大个体差异，这可能使临床试验难以找到既有效又安全的剂量。其他新兴方法和递送技术（例如血脑屏障穿梭系统和肠-脑轴）已在近期综述中有所介绍。

肽类作为分子探针和诊断工具在药理学和神经科学研究中发挥着基础性作用，已推动多种诊断试剂和设备进入商业化市场（见补充表2）。其主要治疗应用领域为肿瘤学，这些肽类通常与放射性药物结合，用于肿瘤的检测和靶向放射治疗。总体而言，癌症一直是肽类药物的重要靶点，因为进入临床阶段的肽类药物中平均约五分之一可用于癌症治疗。这背后有多方面原因，除了肿瘤领域存在巨大的未满足医疗需求以及支持新药开发的相关监管路径外，还包括：首先，许多肽类激素受体在肿瘤细胞中表达上调，从而成为区分肿瘤细胞与正常细胞的理想靶标，且肽类（包括成像标记物或药物载体）可通过受体介导的内吞作用进入肿瘤细胞；其次，肽类可表现出与单克隆抗体相似的高度受体亚型选择性，同时具有更强的肿瘤组织穿透能力及更低的免疫原性。除了具有高度选择性外，肽类物质还能被快速清除，从而进一步降低脱靶效应和毒性的风险。第三，一些肽类激素具有抑制肿瘤生长、延缓癌症进展的作用。最后，注射方式在癌症患者中已被广泛接受。因此，我们预计这一领域将持续发展，包括备受关注的肽类抗癌疫苗领域。

另一个具有前景但因稳定性问题而鲜受关注的解剖学靶点是胃肠道，它是仅次于大脑的神经支配最密集的器官。胃肠道中存在许多具有治疗意义的受体，以及大量能在恶劣的胃肠道环境中表达并发挥作用的肽类（例如防御素和鸟苷酸）。此外，富含二硫键或环状结构的肽类（如环肽和向日葵胰蛋白酶抑制剂）可通过改造来实现靶向特异性，并在肠道内保持更长的稳定性。口服给药的利那洛肽和普勒卡替德已成功用于治疗便秘型肠易激综合征，验证了该策略的可行性。这一方法对制药界尤其具有吸引力，因为它可将肽类药物转向口服给药，且由于非全身性暴露而具有较宽的治疗窗，同时无需克服长期存在的口服生物利用度难题。

最后，外用制剂，尤其是抗菌、抗病毒和抗衰老肽类，预计未来也将持续增长。事实上，这可能是抗菌肽最具前景的应用途径，因为这类肽在临床前测试或发现阶段常因体内蛋白水解降解或毒性而失败。肽类在化妆品行业也日益受到关注，被广泛作为抗衰老成分进行推广。例如，一种名为Argireline的合成六肽，其作用机制类似于肉毒杆菌神经毒素，可减少皱纹。2000年推出的棕榈酰五肽-4（Matrixyl）是Ⅰ型前胶原蛋白的片段，被认为可通过刺激成纤维细胞中的细胞外基质更新来减少皱纹；其棕榈酰链有助于提高皮肤渗透性。铜肽GHK-Cu是一种天然存在的三肽，对铜离子具有高亲和力，具有抗炎特性，并能促进皮肤成纤维细胞中胶原蛋白和糖胺聚糖的合成。

参考文献：doi.org/10.1038/s41573-020-00135-8