78-kDa78千道尔顿葡萄糖调节蛋白（GRP78），也称为结合免疫球蛋白蛋白（BiP），是热休克蛋白（HSP）70家族中的一种分子伴侣蛋白，在哺乳动物细胞中普遍表达，是一种应激诱导蛋白，可调节未折叠蛋白反应（UPR）过程以纠正蛋白质折叠。作为UPR的关键调节因子，处于非活性状态的GRP78通常负责维持内质网（ER）跨膜应激传感器（PERK、IRE1和ATF6）的稳定，并通过靶向错误折叠的蛋白质来引导相关的促凋亡机制。尽管传统上认为GRP78是一种内质网腔蛋白，但越来越多的证据表明，GRP78也可以在细胞表面、细胞质、线粒体和细胞核中检测到。在应激细胞中，GRP78转移到细胞表面，触发多种细胞内信号通路，进一步影响细胞的存活和凋亡。

细胞表面葡萄糖调节蛋白78（csGRP78）在多种应激或病理细胞类型以及癌细胞的细胞膜表面表达，包括神经母细胞瘤、肺腺癌、结肠腺癌、急性淋巴细胞白血病、卵巢肿瘤、黑色素瘤、骨肉瘤、肝癌、乳腺癌、胃癌和胰腺癌。在肿瘤微环境（如缺氧、葡萄糖缺乏、酸性或炎症）下，GRP78过度表达，并参与肿瘤细胞的增殖、分化、侵袭、转移、死亡以及免疫系统的识别。GRP78从肿瘤细胞内部转移到细胞膜表面，并参与肿瘤细胞一系列重要的信号转导。细胞表面的GRP78作为活化α2-巨球蛋白的受体，导致PAK-2（p21活化激酶-2）的激活，并与LIMK1（LIM结构域激酶1）和丝切蛋白磷酸化共同作用，增强转移的运动能力。研究表明，GRP78的水平是某些组织中癌症诊断的重要生物标志物，并表明表达GRP78的癌症的分化程度和侵袭性。

单字母 H2N-sntrvap-OH

多字母 H2N-DSer-DAsn-DThr-DArg-DVal-DAla-DPro-OH

氨基酸个数 7

分子式 C30H53N11O11

平均分子量(MW) 743.81

癌细胞表面存在GRP78，而正常细胞表面不存在，这为实现癌细胞特异性靶向提供了机会。

在新型人前列腺癌异种移植体内组合肽库筛选中，配体肽L-VAP（SNTRVAP）显示出对GRP78的最佳靶向活性和特异性。

然而，这些由天然氨基酸组成的L-肽在生物体内的酶屏障下生物稳定性差，会降低靶向效果。设计带有D-氨基酸的活性肽配体是提高肽在体内稳定性的有效方法。

在之前的研究中，文章已经将L-肽L-VAP的氨基酸突变成相应的两个D肽RI-VAP（L-VAP的反向同分异构体）和D-VAP（L-VAP的反向异构体），这是通过结构引导的肽设计和反向同分异构化技术开发的。RI-VAP（D-(PAVRTNS)) 和 D-VAP (D-(SNTRVAP)) 对受体 GRP78 蛋白的结合亲和力相似，并且在体内成像测试中，与 L-VAP 相比，具有显著的优势，用于肿瘤积累。

在此，文章使用了一种D-VAP (D-(SNTRVAP)) 肽作为目标GRP78的头部基团，并报道了一种新的[18F]AlF-NOTA-DVAP复合物的化学合成和一步放射性标记，作为潜在的肿瘤PET成像剂，并通过与[18F]FDG在体内的比较来评估其生物分布特性。。[18F]AlF-NOTA-DVAP在4 T1乳腺癌小鼠模型中的生物分布和微PET/CT研究表明，其对细胞表面具有高度特异性.

参考文献：doi.org/10.1016/j.nucmedbio.2023.108330