TH19P01肽（Ac-GVRAKAGVRN-Nle-FKSESY）-多西他赛偶联物（TH1902）与三阴性乳腺癌（TNBC）过表达的分选蛋白1（SORT1）受体具有高亲和力，并在体外实验中显示出靶向SORT1并释放抗癌药物多西他赛。细胞实验表明，TH1902能够靶向SORT1并释放抗癌药物多西他赛，这在体外促进了三阴性乳腺癌（TNBC）来源的MDA-MB-231淋巴细胞的凋亡，在体内小鼠异种移植模型中促进了TNBC来源的HCC-70淋巴细胞和4T1乳腺癌淋巴细胞的凋亡，对TNBC具有较高的体内疗效，可用于TNBC的安全治疗。

单字母 Ac-GVRAKAGVRN-Nle-FKSESY-OH

多字母 Ac-Gly-Val-Arg-Ala-Lys-Ala-Gly-Val-Arg-Asn-Nle-Phe-Lys-Ser-Glu-Ser-Tyr-OH

氨基酸个数 17

分子式 C85H138O25N26

平均分子量(MW) 1924.16

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种异质性癌症亚型，缺乏可靶向的生物标志物（如雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2）的表达和/或扩增，且通常比其他乳腺癌亚型具有更差的疾病特异性预后。在此，文章报告了分选蛋白（SORT1）受体的高表达与三阴性乳腺癌患者的生存率降低相关，尤其是在有淋巴结转移的患者中。通过利用SORT1在配体内化中的功能，设计了一种新的抗癌治疗策略，用于在体外和两种体内肿瘤异种移植模型中靶向SORT1阳性的三阴性乳腺癌衍生细胞。开发了一种肽（TH19P01），其内化需要SORT1，许多抗癌药物可与其结合。在体外实验中，TH19P01肽本身对三阴性乳腺癌衍生的MDA-MB-231细胞没有表现出任何抗增殖或促凋亡作用，但当与多西他赛结合形成TH1902共轭物时，对这些细胞表现出强大的抗增殖和抗迁移活性。TH1902引发的细胞凋亡比未结合的多西他赛更快、更强。TH1902的促凋亡和抗迁移作用均被两种SORT1配体——神经降压素和颗粒蛋白前体所逆转，并且在siRNA介导的SORT1沉默后也得以逆转。TH1902还改变了微管聚合，并触发了抗凋亡生物标志物Bcl-xL的下调。在体内，无论是腹腔注射还是静脉注射TH1902，在两种MDA-MB-231和HCC-70小鼠异种移植模型中，其诱导的肿瘤消退效果均优于多西他赛，且未引起中性粒细胞减少。总之，这些数据表明，TH1902通过SORT1受体介导的机制对三阴性乳腺癌具有很高的体内疗效和安全性。这一特性使得TH1902能够选择性地治疗SORT1阳性的三阴性乳腺癌，并使其成为个性化治疗的有前景的途径，有可能扩大诸如多西他赛等细胞毒性抗癌药物的治疗窗口。

参考文献：doi.org/10.1111/cas.15086