WHSC1是一种组蛋白甲基转移酶，负责组蛋白H3上赖氨酸36的单甲基化和二甲基化，在多种血液系统肿瘤和实体瘤中起驱动作用。目前，针对这一重要药物发现靶点，尚无经过验证的化学物质。在此，文章报道了首个经过全面验证的WHSC1抑制剂PTD2，这是一种源自组蛋白H4序列的含正亮氨酸的肽。该肽在生化和生物物理实验中对WHSC1表现出微摩尔级的亲和力。此外，还解析了该肽与S-腺苷甲硫氨酸（SAM）以及WHSC1L1的SET结构域形成的复合物的晶体结构。该抑制剂是开发强效、选择性WHSC1工具化合物的重要第一步，有助于深入理解与人类疾病相关的复杂生物学机制。

单字母 Ac-GVKRI-NH2

多字母 Ac-Gly-Val-Lys-Arg-Ile-NH2

氨基酸个数 5

分子式 C27H52O6N10

平均分子量(MW) 612.77

尽管WHSC1与多发性骨髓瘤中t(4;14)(p16;q32)易位之间的关联已为人所知多年，但针对WHSC1或其他NSD家族成员的强效且具有选择性的化学物质尚未有文献记载。这与蛋白质甲基转移酶超家族中的其他成员形成了鲜明对比，其中许多成员都有体外和/或体内工具化合物可用，并且已有三种蛋白质甲基转移酶的化合物进入临床试验。最近，两种结构相关的G9a抑制剂，UNC0638和BIX-01294，已被报道能与一种或多种NSD家族蛋白结合或抑制。然而，BIX-01294与NSD辅酶位点结合的计算模型与UNC0638的NMR数据直接相悖，后者表明该化合物与SET结构域构建体的N端相互作用。这两种化合物与WHSC1及其他NSD家族成员的相互作用可能存在差异。然而，在这些化合物如何抑制NSD家族成员的酶活性方面，还需要更全面的理解，才能将其视为经过验证的化学物质。相比之下，这里展示的研究表明，PTD2是首个经验证的WHSC1催化活性抑制剂。

参考文献：doi.org/10.1371/journal.pone.0197082