CNI103 是一种高效的和代谢稳定的钙调磷酸酶的细胞通透性肽 (cell-permeable peptide) 抑制剂。CNI103 可以选择性阻断钙调神经磷酸酶和 NFATc3 之间的相互作用 (KD=16 nM)，从而阻止体外和体内 NFATc3 的激活。CNI103 可用于急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 和其他炎症性疾病的研究。

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种具有高发病率和死亡率的炎症性肺部疾病，目前尚无药物治疗方案。我们既往研究发现，该疾病进程中的关键步骤是肺巨噬细胞中活化T细胞核因子（NFAT）c3的激活，这提示针对上游蛋白磷酸酶钙调磷酸酶的抑制剂可能对 ARDS 的预防/治疗具有疗效。本文报道了一种高效、细胞渗透性良好且代谢稳定的肽类抑制剂CNI103的开发过程，该化合物通过计算化学与药物化学手段选择性阻断钙调磷酸酶与NFATc3的相互作用。CNI103在体外和体内实验中均能特异性抑制钙调磷酸酶信号传导，展现出良好的药代动力学特征、经不同给药途径后的广泛组织分布性以及极低毒性。数据表明，CNI103是治疗 ARDS 及其他炎症性疾病的一种具有前景的新型疗法。

CNI103的体外代谢研究

由于代谢不稳定性通常是肽类治疗药物（尤其是线性肽）的关键限制因素，研究人员进行了广泛分析以评估CNI103在不同生物环境中的稳定性。在所有测试中均发现CNI103具有显著稳定性。将CNI103在37°C条件下与人血清孵育24小时未观察到显著降解，而第一代线性细胞穿透肽Tat在相同条件下30分钟内即完全降解。类似地，CNI103在与小鼠肝细胞、模拟胃液或模拟肠液孵育2小时期间均保持完全稳定性。我们还用5 μM CNI103与HCT116细胞球体（源自人类结肠癌）孵育4或24小时，并通过 MALDI - TOF - TOF 质谱对器官样体进行成像（经彻底洗涤后）。对质谱图中完整CNI103及潜在蛋白水解降解片段进行分析，结果显示CNI103以时间依赖性方式进入细胞球体并在细胞内积累，但孵育24小时后未观察到显著降解产物，表明CNI103在细胞内环境中同样稳定。最后，通过小鼠肝微粒体在NADPH存在与不存在条件下评估了CNI103的肝微粒体稳定性。在NADPH存在条件下观察到CNI103的时序性降解（1小时后降解率可达25%），这表明CNI103可能通过细胞色素P450介导的代谢途径进行代谢。

参考文献： DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01236