Survodutide (BI 456906) 是一种有效的、选择性的胰高血糖素受体/GLP-1 受体 (GCGR/GLP-1R) 双重激动剂，在 CHO-K1 细胞中的 EC50 值分别为 0.52 nM 和 0.33 nM。Survodutide 是一种 29 个氨基酸的肽，是含有 C18 脂肪酸的有效酰化肽。Survodutide 通过增加能量消耗和减少食物摄入来实现强大的抗肥胖功效。

研究目的

肥胖及其相关并发症是全球性健康挑战，亟需耐受性良好、疗效显著且作用机制多样化的药物干预。Oxyntomodulin是一种肠道肽类激素，通过激活胰高血糖素受体（GCGR）和胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R），增加人体能量消耗并减少能量摄入从而实现减重。本研究阐述新型GCGR/GLP-1R双受体激动剂BI 456906的药理学特征。

研究方法

采用基于细胞的体外实验评估BI 456906的功能性激动活性。通过急性和亚慢性给药方案的体内药理学研究，验证其对GCGR和GLP-1R的靶点结合及降体重功效。

研究结果

BI 456906是一种强效酰化肽，其C18脂肪酸侧链作为半衰期延长结构单元支持每周一次人体给药。在小鼠模型中，BI 456906的药理剂量比GLP-1R激动剂司美格鲁肽的最大有效剂量产生更显著的体重降低。该增效作用源于能量消耗增加与摄食减少的双重机制。GLP-1R的体内激活通过葡萄糖耐量、摄食量及胃排空实验证实；GCGR的激活则通过肝脏烟酰胺N-甲基转移酶mRNA表达及循环生物标志物（氨基酸、成纤维细胞生长因子-21）进行验证。利用GLP-1R敲除小鼠、转基因报告小鼠及离体生物活性测定进一步支持了BI 456906的双受体活性。

研究结论

BI 456906作为强效GCGR/GLP-1R双受体激动剂，通过提升能量消耗与抑制进食实现卓越的抗肥胖疗效。

体外研究

Survodutide (BI 456906) sodium 在内源性小鼠胰岛素瘤细胞系 MIN6 中 GLP-1R 的 EC50 为 0.36 nM，GLP-1 对其的 EC50 为 60 pM。在 0.5% 人和小鼠血浆中，Survodutide sodium 显示出与内源性 GLP-1 相似的效力。对于 GCGR，在 0.5% 人和小鼠血浆中，Survodutide sodium 的效力 (分别为 0.29 nM 和 0.17 nM) 比内源性胰高血糖素 (分别为 47 pM 和 30 pM) 低 6 倍。

Survodutide sodium 的蛋白水解稳定性得益于 C 端酰胺化以及在 2 位引入非编码氨基酸 1-氨基环丁烷-1-羧酸 (Ac4c)，该位置已被确定为二肽基肽酶 4 的蛋白水解活性位点。通过在 24 位引入带有 C18 二酸的甘氨酸-丝氨酸接头，可以实现 Survodutide sodium 所需的延长终末半衰期。

体内研究

Survodutide (BI 456906；3、10、20、30 nmol/kg；皮下注射；每日；30 天) sodium 与最大有效剂量的索马鲁肽 (HY-114118；20、100 nmol/kg) 相比，对饮食诱导的肥胖小鼠具有更大的减肥功效。Survodutide sodium 剂量依赖性地降低血浆胰高血糖素。

Survodutide (1、3、10、30、100 nmol/kg；皮下注射；单剂量) sodium 可剂量依赖性地减少 WT 小鼠的急性食物摄入量，但不会减少 GLP-1R KO 小鼠 (三周龄、雄性、瘦 NMRI 近交系小鼠)。

Survodutide (1、3、10、30、100 nmol/kg；皮下注射；单剂量) sodium 单次给药后与体内胰高血糖素受体结合，增加肝脏烟酰胺 N-甲基转移酶 mRNA，并减少血浆丝氨酸和谷氨酰胺。

Survodutide (皮下注射) sodium 在小鼠和狗中分别获得了 44 和 140 小时的平均停留时间以及 7 和 51 小时的 Tmax 值。

参考文献：DOI: 10.1016/j.molmet.2022.101633